FLOROKİNOLONLAR

Kinolonlar yaygın şekilde kullanılan anti bakteriyel ilaçlardır. Bu ilaçların geliştirilmesi 1960'lı yılların başlarında, yapısında flor ihtiva etmeyen ilk üyesi olan nalidiksik asit ile başlamıştır. 1980’lerde yapılarında 6-flor grubu bulunduran ve antibakteriyel etki spektrumları Gram negatif bakterileri de kapsayacak şekilde genişletilmiş türevleri (norfloksasin, oflaksasin, siprofloksasin gibi) geliştirilmiştir. Daha sonraki dönemde Gram pozitif bakterilere karşı etkisi arttırılan florokinolonlar (moksifloksasin, gatifloksasin) terapötik amaçla kullanılmaya başlanmıştır. Son zamanlarda ise yüksek aktiviteye sahip, 6 numaralı C atomlarında flor grubu taşımayan ancak yan zincirde flor ihtiva eden türevleri geliştirilmiştir. Bu şekliyle hazırlanan ilaçlar nalidiksik asit gibi klasik ilaçlardan belirgin farklılıklar gösterirler ve genel bir terim olarak da florokinolon yerine kinolonlar olarak adlandırılabilirler. Çok sayıda florokinolon sentez edilip geliştirilmesine rağmen, veteriner hekimliği alanında en çok kullanılanlar siproflaksasin, danofloksasin, difloksasin, enrofloksasin, marbofloksasin, norfloksasin nikotinat ve oflaksasin olmuştur. Bunlar içerisinde de enrofloksasin veteriner hekimliğinde ilk kullanılan florokinolon türevidir. Tüm florokinolonlara bakterisidal etkili olup ortak etki mekanizması olarak hepsi de bakterilerdeki DNA jiraz enzimini (type II topoizomeraz) hedef alırlar. 6-florokinolonlar sentetik nitelikli antibakteriyel ilaçlar olup, nalidiksik asit veya oksolinik asitten türetilmiş (ya da bunlarla ilişkili) maddelerdir. Florokinolonlar direk olarak DNA sentezini inhibe ettikleri için antimikrobiyal ajanlar içerisinde klinik kullanımı açısından önemlidirler. İnhibisyon ilacın DNA’nın oluşturduğu kompleks yapılar ile arasındaki etkileşme sonucu ve hedef enzimler olan DNA jirazin ve topoizomeraz IV enzimeleri arasındaki etkileşmeler sonucu ortaya çıkar. Kinolonlar ağızdan ve parenteral yollarla uygulanırlar. Ağızdan verildikten sonra sindirim kanalından %30-100‘e kadar değişen oranlarda emilirler, bu oran norfloksasin için 30-40, siprofloksasin için 50-70 ve diğerleri için 50-70’dir (Kaya ve ark. 2000). Kinolonlar ağız yoluyla uygulamayı takiben sindirim kanalından iyi emilirler ve yüksek bir biyoyararlanıma sahiptirler. Damar içi uygulamayla karşılaştırıldığında ağız yoluyla uygulamada da aynı serum düzeylerine ulaşmak mümkündür; bu durum ağız yoluyla uygulamayı geçerli kılmakta ve aynı zamanda tedavi maliyetinin de daha düşük seviyede kalmasına yol açmaktadır.

Gıdalar florokinolonların çoğunun emilimini etkilemez. Bununla birlikte; alüminyum, magenzyum, kalsiyum, demir ve bakır gibi bazı katyonlarla kinolonlar şelat oluştururlar. Bu etkileşmeler emilme ve biyoyararlanımı önemli ölçüde azaltır, aynı şekilde serum ilaç yoğunluklarını düşürür ve hedef dokulara geçişi zayıflatır.

Solunum sistemi doku ve sıvılarında florokinolonların dağılımı genel olarak bu sistemin patojenlerine karşı olan aktivitelerinden dolayı ilginçtir. Travafloksasin yangısal olmayan durumlarda da beyin zarlarına nüfuz edebilir ve bu şekliyle bakteriyel meningitis olaylarının tedavisinde önemli rol oynar.

Uzun yarılanma ömrüne sahip olan yeni florokinolonlar, günlük bir veya iki doz uygulama yapılmasına olarak sağlarlar. Kinolonların böbrek ve diğer organlar yoluyla atılmaları da değişkenlik gösterir. Sadece ofloksasin ve levofloksasin özellikle böbreklerden atırlır. Böbrek ve diğer organlar (mide bağırsak ve karaciğer yoluyla); nalidiksik asid, sinoksasin, norfloksasin, siprofloksasin, enoksasin, lomeflosasin, gatifloksasin, moksifloksasin ve sparfloksasinin atılımında rol oynarlar. Özellikle böbrekler yoluyla atılanlarda doz ayarlaması yapılırken kreatin klirensinin de hesaplanması önemlidir. Çoğu durumda doz aralıkların geniş tutulması tavsiye edilmektedir.

Kinolonların Kullanılma Alanları

Genital ve Üriner Sistem Enfeksiyonlar

Gram-negatiflere karşı geniş etkilerinden dolayı kinolon grubu antibiyotikler ilk olarak üriner sistem enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılmışlardır. Bu sistemde ilaç yoğunluğunun yükselmesi, ilaçların böbrekler yoluyla atılmalarından dolayı etkilerinde de artışa neden olur. 3 ile 10 günlük. Yapılan çalışmalarda kinolonların çoğunun E. coli kaynaklı komplike olmayan üriner sistem hastalıklarının tedavisinde, sülfonamid-trimetoprim karışımı kadar etkili olduğu gösterilmiştir. Florokinolonlar içerisinde özellikle levofloksasin ve siprofloksasin, komplike olmuş üriner sistem enfeksiyonları ve piyelonefritis olaylarının tedavisinde önemli yer tutarlar. Yine de bakteriyel dirençlilik, hastalıkların nüks etmesi ve tekrarlayan enfeksiyonlar bu ilaçlar için de halen kritik konular arasındadır. Özellikle komplike genito-üriner sistem enfeksiyonları bu antibiyotikler için uygun tedavi alanı oluşturur.

Prostat Yangısı

Kinolonlar prostat dokusuna çok iyi geçebilmelerinden dolayı prostat yangısı tedavisinde uygulama alanı bulurlar. Norfloksasin, siprofloksasin, levofloksasin ve ofloksasin gibi ilaçlar 4 ile 6 hafta alındığında yüzde 67 ile 91 oranında iyileşme sağlanır. Tedavide başarı şansının azalması, uygulamanın kısa süreli (örneğin 2 hafta) olması durumunda ve özellikle P. aeruginosa ve Enterococcus türleri gibi duyarlılığı az olan bakterilerin olaya karıştığı durumlarda ortaya çıkar.

Levofloksasin prostat yangısı tedavisinde ilk sırada yer alan ilaçlardandır. Siprofloksasin P. aeruginosa ve enterokoklara karşı gösterdikleri yüksek etki gücünden dolayı, Gram negatif bakterilerden, pseudomonas ve enterekoklardan kaynaklanan prostat yangısı olayları için rezerv antibiyotik olarak saklanmalıdır.

Solunum Sistemi Hastalıkları

Gıda Tarım Örgütü gatifloksasin, moxifloksasin, sparfloksasin ve levofloksasini akut sinüzit tedavisinde önermiştir. Amoksisilin, sefuroksim ve klaritromisin ile florokinolonların karşılaştırıldığı klinik çalışmalarda bu grup antibiyotiklerin etki gücü ortaya konulmuştur. Bununla birlikte yine de meydana gelebilecek bakteriyel dirençlilik nedeniyle; kinolonlar, akut bakteriyel sinüzit tedavisinde ön sırada kullanılan ilaçlar arasında değerlendirilmez.

Akut bakteriyel bronşitis tedavisinde kullanılan florokinolonlar bu hastalığın öncelikli patojen etkenleri olan H.influenzae ve M.catarrhalis’a karşı oldukça etkilidirler. Bununla birlikte klinik denemelerde siprofloksasin’in S. pneumoniae ve P. aeruginosa kaynaklı bronşitis olaylarında bakteriyel direnç gelişmesi nedeniyle başarısız olduğu belirlenmiştir. Genel olarak levofloksasin, sparfloksasin, ofloksasin, gatifloksasin ve moksifloksasin gibi ilaçlar bu amaçla sefuroksim, sefaklor ve amoksisiline alternatif olarak seçilebilirler.

Makrolid grubu antibiyotiklerde olduğu gibi kinolonlarda da; ilaç etkileşmeleri ve istenmeyen etkilerinden dolayı yaşlı hastalarda kullanımda dikkatli olunmalıdır. Buna ilave olarak florokinolonlar hayati bir durum ve atipik pnömoni (L. pneumophila enfeksiyonu gibi) şüphesi söz konusu olmadığı müddetçe ilk tercih edilecek antibiyotik olarak kullanılmamalıdır. Atipik pnömonilerin tedavisinde makrolidler florokinolonlara benzer şekilde etkinlik gösterirler. Kinolonlar salgın şeklinde ve atipik patojenler tarafından ortaya çıkan pnömonilere karşı kullanıldığında bunlara karşı özel bir etki gösterirler. Buna rağmen ofloksasin ile tedavide başarı oranında düşmeler görülmüş ve siprofloksasinin Chlamidya türlerine karşı etkisinde azalma belirlenmiştir.

Diğer kinolonlar ile karşılaştırıldığında moxifloksasin ve gatifloksasin, pneumokoklara karşı in vitro olarak daha yüksek bir aktiviteye sahiptir. Bu durum, moksifloksasin ve gatifloksasinin pneumokok kaynaklı enfeksiyonlarda tercih edilebileceğini ortaya koysa da; söz konusu ilaçların özellikle atipik patojenler ve hayati tehlikeye sebep olan pneumonilerin tedavisinde kullanılması tavsiye edilmektedir.

Bugün için pönomoni olaylarının tedavisinde kinolonlar, antimikrobiyal ilaç kombinasyonları için iyi bir seçenektirler. Sadece florokinolonlar ile yapılan tedavi uygulaması antibiyotiklere karşı olan direnci arttırabilir, bu nedenle yanlış bir uygulama olarak değerlendirilir.

Cinsel Yolla Bulaşan Hastalıklar

Tek doz siprofloksasin veya ofloksasin uygulaması örneğin penisiline karşı alerjisi olan hastalar için alternatif bir tedavi olarak değerlendirilebilir. Son zamanlarda N. gonorrhoeae’a karşı gatifloksasinin, ofloksasin kadar etkili olduğu ortay konmuştur. C. trachomatis enfeksiyonlarının tedavisinde ofloksasin veya sparfloksasinin yedi gün süreli uygulanması, doksisilin kadar etkili sonuç verebilmektedir. Aynı şekilde Haemophilus ducreyi tarafından ortaya çıkan enfeksiyonların tedavisinde siprofloksasinin, trimetoprim-sulfametoksazol kadar etkili olduğu tespit edilmiştir.

Pelviste görülen yangısal olaylarda kinolonlar kombine şekilde kullanılabilir; örneğin, ofloksasin ile metronidazol, ofloksasin ile sefoksitin ve siprofloksasin ile klindamisin. Bu tür hastalıklarda florokinolonların tek başına kullanılması yetersiz kalmaktadır.

Mide Bağırsak Yangısı

Norfloksasin veya sirpofloksasin, trimetoprim-sulfametozole ile karşılaştırılabilecek ölçüde Shigella türleri, enterotoksijenik E. coli ve Camplyobakterlerin neden olduğu yolculuk isali tedavisinde kullanılabilir.

Siprofloksasin ve ofloksasin enterik nitelikli tifo olaylarında tercih edilen ilaçlardandır. Norfloksasinin Vibrio cholerae enfeksionlarının tedavisinde, doksisilin ve trimetoprim-sulfametoksazol’e göre daha etkili olduğu bulunmuştur.

Deri veYumuşak Doku Enfeksiyonları

Florokinolonların çoğunun Gram pozitif organizmalara yönelik etkinliği sınırlıdır; bu nedenle bu gurup ilaçlar deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarında birinci derecede tercih edilebilecek antibiyotik değillerdir. Polimikrobiyal nitelikli diabetik ayak enfeksiyonlarında kinolonlar, diğer antibiyotiklerle kombine şekilde kullanılabilirler.

Tümör Önleyici Etkinlikleri

Yeni geliştirmek güçlü etkili bazı kinolonlar, in vitro ve in vivo olarak su canlıları ve insan tümörlerine karşı etkilidir; magnezyuma bağlı olarak memeli DNA’sına bağlanır ve sonuçta DNA ve RNA sentezinde azalamaya yol açarlar. Bu durum kinolonların C-6 ve C-8' teki iki halojen ve yine kinolonların N-1'teki siklopropili ile yanından ilişkili).

Biyolojik Savaş Durumunda Uygulanmaları

Bacillus anthracis sporları yakın zamanda Amerika Birleşik Devletlerinde biyolojik silah olarak kullanılmıştır. Florokinolonlar biyolojik savaş durumlarında, maruziyet sonrası koruyucu amaçla ve spesifik ajanlara yönelik tedavisel özellikleriyle uygulama alanı bulurlar. Florokinolonlar; antraks, kolera, veba, bruselloz ve tulerami olaylarında koruyucu ya da tedavi edici olarak etkinlik gösterirler. Siprofloksasin; daha duyarlı olanları kullanılana kadar, antraks için maruziyet sonrasında proflaktik amaçla tercih edilebilir. Doğal antraks olaylarında penisilinlere karşı nadiren direnç şekillenebilirken; eski Sovyetler Birliği, penisilin ve tetrasikline karşı dirençli B. anthracis suşları geliştirmiştir.

Florokinolonlara Karşı Direnç Mekanizmaları

Florokinolonların kullanımı giderek artmıştır). Buna rağmen bazılarının (temafloksasin, grepafloksasin ve trovafloksasin gibi) kullanımı, yan etkilerinden dolayı sınırlandırılmış veya terkedilmiş, aynı şekilde bu grubun yeni üyeleri de (gatifloksasin ve moksifloksasin) geliştirmeye devam edilmiştir.

Florokinolonların kullanımında ikinci yüzyılının ortalarına yaklaşırken, bazı bakteri türlerinde dirençli suşların ortaya çıktığı tespit edilmiştir.

Çalışılan tüm türlerde florokinolonlara direncin bir ya da iki mekanizma ile oluştuğu tespit edilmiştir; bunlar, ilacın hedefi niteliğindeki yapıların değişmesi ve ilacın hedef noktaya ulaşması mekanizmasındaki değişikliklerdir.

Florokinolonlara karşı bakteriyel direnci sağlayan özel bir enzim veya mekanizma söz konusu değildir; bununla birlikte bazı mantarlar kinolonları metabolik olarak yıkılmayabilirler.

Kinolonların Genel Yan Etkileri

Bulantı, kusma, ishal ve diğer gastrointestinal sistem ile ilgili rahatsızlıklar kinolonların en önemli yan etkilerini oluştururlar. Geniş spektrumlu diğer antibakteriyel ilaçlar (penisilinler veya sefalosporinler gibi) ile karşılaştırıldığında ishalin şiddet daha azdır.

Sinir sistemine yönelik istenmeyen etkileri daha seyrektir (<0.5%); ama psikolojik reaksiyonlar, halusinasyonlar, depresyonlar ve konvulsiyonlar kinolonlar ile tedavi sırasında sıklıkla ortaya çıkmaktadır; bu nedenle, hastanın bu ilaçlar ile tedavisi sırasında bu tür etkiler göz önünde tutulmalıdır. Florokinolonların sinir sistemine yönelik etkilerinin patogenezisi tam olarak bilinmemektedir. Kinolonlarn GABA için antagonistik etkileri in vitro olarak 7 numaralı karbon atomundaki heterosiklik yapının sürdürülmesiyle mümkündür. Serbest piperazinil grup taşıyan kinolonların bu türevleri, metil piperazin halka taşıyanlardan daha güçlü etkinlik gösterirler.

Tüm kinolonlar di- ve trivalent katyonlar ile şelat kompleksleri oluşturular. Kinolonların bu özellikleriyle ilgili önemli bir nokta da; in vitro sistemde magnezyum konsantrasyonunda yapılan çok küçük değişiklikler, çok büyük etkilerin ortaya çıkmasına sebep olur.

Veteriner Hekimliğinde Kullanılan Florokinolonlar ve Dozları

Enrofloksasin

İlaç ağızdan ve parenteral olarak hayvanlara günde 1-2 sefer 1.25- 10 mg/kg dozlarda uygulanır. Kanatlılara genellikle 8-10 mg/kg dozda hesaplanıp içme suyuna katılarak verilir. İlaç kuşlara ağızdan günde 2 kez 20-50 mg/kg dozlarda verilir.

Siprofloksasin

İlaç köpek ve kedilere 5-15 mg/kg dozda hesaplanıp ağızdan günde 2 kez uygulanır.

Danofloksasin

İlaç hayvanlara DA ve Kİ yolla 1.25 mg/kg dozda uygulanır. Kanatlılara ağızdan 5 mg/kg dozda kullanılır.

Norfloksasin

İlaç hayvanlara ağızdan 5-22 mg/kg dozlarda kullanılır. Kanatlılara suya 125-275 mg/L arasında katılarak verilir.

Flumekuin

İlaç günde 2 kez Kİ yolla 25 mg/kg ve ağızdan 30 mg/kg dozda kullanılır. İlaç içme suyuna 25 mg/L miktarında katılarak verilir.

Nalidiksik asit

İlaç hayvanlara ağızdan günde 50 mg/kg dozda verilir, bu dozu 2-4'e bölünerek uygulanır.

Oksolinik asit

İlaç daha ziyade balıklarda kullanılır. İlaç 5-10 mg/kg miktarlarda hesaplanıp yeme katılarak 10 gün süreyle verilir.