Yeni İlaçların Geliştirilmesi

İlaç araştırması ve geliştirmesi ile uğraşan ilaç endüstrisi kuruluşlarında ve ayrıca akademik kuruluşlarda, ilaçların daha iyisini ve en iyisini bulmak ve yeni tedavi yaklaşımı sayılacak yeni ilaçlar bulmak için devamlı çalışmalar yapılır.
Temel tıp ve biyoloji bilimlerinde meydana gelen sürekli ilerlemeler sayesinde hastalıkların veya hastalık belirtilerinin etyopatojenezi ile ilgili meka­nizmaların aydınlatılması, yeni ilaçların geliştirilmesine yol açar. Bu nedenle, modern ilaç geliştirme yaklaşımı; hastanın yararı için değiştirilmesi gereken fizyolojik veya patolojik olaylarda rol oynayan kritik biyolojik moleküllerin (nöromediyatörler, hormonlar, lokal hormonlar ve benzeri endojen etkin mad­deler, bunların sentezini yapan enzimler, bu maddelerin reseptörleri ve bu maddeleri yıkan enzimler gibi) belirlenmesini, incelenmesini ve incelemelerin sonuçlarına göre bu doğal moleküllerle etkileşebilecek yeni kimyasal madde moleküllerinin tasarlanıp sentez edilmesini gerektirir. Bundan dolayı, yeni ilaç geliştirmede yapı-etki ilişkisinin incelenmesi ve öngörüsel kurallar geliştirilmesi önemli rol oynar.
Bunun dışında kalan yeni ilaç bulma yolları da vardır:
-Halk ilaçlarından ve doğal kaynaklardan yararlanarak ilaç bulunması
-Doğal kaynaklı ilaçların yapılarını değiştirmek veya taklit etmek suretiyle ilaç geliştirilmesi
-Nöromediyatörler, hormonlar ve otakoidler gibi endojen etkin maddelerin yapısını taklid etmek suretiyle ilaç geliştirilmesi
-Başka firmanın ilacının taklidi suretiyle ilaç sentez edilmesi
-Va­rolan ilaçların yan tesirlerinin incelenmesi suretiyle yeni ilaç geliştirilmesi
-Nisbeten gelişigüzel bir yaklaşımla ya da tesadüfen ilaç bulunması.
Yapı-etki ilişkisine dayanarak yeni ilaç bulma çalışmaları, bu konudaki bilgilerin henüz yeterli derecede gelişmediği dönemde, bazen öngörülenden farklı etkisi olan ilaçların bulunmasına yol açmıştır. Örneğin, bugün kullanılan nöroleptik ilaçların ilki olan ve bazı psikoz tiplerinin tedavisinde çığır açan klorpromazin, 1950lerin başında Fransa'da bir ilaç firmasının araştırma laboratuvarlannda antihistaminik bir ilaç geliştirmek için yapılan çalışmalar sırasında bulunmuştur. Bu ilacın anhistaminik etkisi varsa da, bu şekilde değil, fakat psikiyatride antipsikotik olarak kullanılış yeri bulunmuştur.
Klinik de­neme döneminde belirli indikasyonlarda incelenen ve etkili bulunan ilaçların, genel kullanılışa arzedildikten sonra öngörülemeyen diğer indikasyonlarda da etkili bulunduğu görülebilir. Böylece ilaç için yeni kullanılma alanları ortaya çıkabilir.

Yeni moleküllerin ilaç olarak geliştirilmesi işlemi, biri diğerini izleyen iki aşamada yapılır:
-Klinik-öncesi (preklinik) değerlendirme
-Klinik de­ğerlendirme.

Klinik öncesi değerlendirme

Yeni sentez edilen veya başka türlü elde edilen maddelerin insanlarda denenmeden önce, mutlaka uygun deney hayvanlarında farmakolojik etki pro­fillerinin, toksisitelerinin ve farmakokinetik özelliklerinin, insanlardaki olası yarar ve zararlarını öngörmeye yönelik bir şekilde etraflı olarak araştırılması gerekir. Bu dönem genellikle 2-3 yıl sürer. Bu dönemde, uygun görülen ilaçla­rın farmasötik şekle sokulması ile ilgili araştırmalar da yapılır.
İlaç geliştiren kuruluşlarda yılda çok sayıda yeni madde sentez edilir. Bunlar genellikle önce tarama testlerinden geçirilir. Bu testlerde uygun görü­lenler, toksisite incelemelerine tabi tutulur.
İnsanlarda öngörülen etkiye göre, çeşitli tarama testleri ve insanlardaki hastalıklara veya diğer klinik durumlara uyan hayvan modelleri vardır (çeşitli deneysel hipertansiyon modelleri gibi).
Tarama testlerinin ortak özellikleri şunlardır:
-Basit olmalı, kısa sürede ve orta derecede eğitim görmüş teknis­yenler tarafından yapılabilmeli
-İlgili etki için spesifik olmalı ve bu etkiyi güvenilir bir şekilde ortaya çıkarmalıdır.
Tarama testleri canlı hayvan, izole organ preparatları veya hücre kültürlerinden başka, tüp içindeki enzimler ve­ya diğer efektör makromoleküller üzerinde de yapılabilir. Reseptör agonisti ve­ya antagonisti maddelerin taranması için, ucuz ve çabuk çalışmaya olanak ve­ren radyoligand bağlama yöntemleri geliştirilmiştir.
Toksisite denemelerine, tarama testlerini başarı ile geçen bileşikler alınır. Bu kademede deney hayvanlarında ilaç adayı bileşiklerin, farmakolojik ve toksik etkilerinin doz ile ilişkili olarak bir profili ortaya çıkartılır. Fonksiyonel, biyokimyasal ve yapısal (histopatolojik) toksik etkileri incelenir.
Bulunan tok­sik etki, öngörülen farmakolojik etkinin doz artmasına bağlı bir uzantısı ise, bu durum ilaç için genellikle sakıncalı sayılmaz. Toksisite deneylerinde ucuz olması, beslenmesinin ve bakımının kolay olması, çabuk üremesi ve fazla döl vermesi bakımından sıçan ve fareler kullanılır. Ancak, incelenecek maddelerin bu sayılanların dışında, rodent olmayan bir memeli türünde daha denenmesi gerekir. Bunun için genellikle köpekler tercih edilir.
Toksisite incelemeleri şekilde olur:
-Akut toksisite incelemeleri
-Subakut toksisite incelemeleri
-Kronik toksisite incelemeleri
-Özel toksisite incelemeleri.

Akut toksisite deneyleri ile ilacın letalitesi (öldürücülüğü) ve ayrıca "doz/plazma düzeyi/ toksik etki şiddeti" arasındaki ilişki ortaya konur. Bu arada medyan letal doz (LD50) saptanır ve ilacın güvenilirliğinin bir göstergesi olan terapötik indeks belirlenir.
Subakut toksisite de­neyleri, maddeyi hayvanlara birkaç haftadan 90 güne kadar her gün vererek yapılır.
Kronik toksisite incelemelerinde, genellikle en az 3 aydan yaşam boyu­na kadar (fare ve sıçanlarda ortalama 2 yıl) madde her gün verilir. Subakut ve kronik toksisite deneylerinde madde, yeme katılarak verilebilir.
Özel toksisite incelemeleri bileşiğin, aşağıdaki etkiler yönünden değer­lendirilmesi için yapılır: i) teratojenik etki, ii) kanserojenik etki, iii) mutajenik etki ve iv) fertilite üzerindeki etki. İkinci ve üçüncü etkiler yönünden yapılan incelemelerde, ilk kademede sık olarak kullanılan bir test, Ames testidir.

Klinik deneme

Klinik öncesi denemelerde insanda tıbbi amaçlarla yeterince etkili olaca­ğı ve toksisitesinin fazla ve ciddi olmayacağı öngörüsel olarak saptanan ilaç­lar, gönüllü sağlam ve hasta denekler üzerinde ilgili etik kurulların izni alına­rak denenmeye başlanır.
Klinik denemelerin amacı:
-Yeni maddenin insanda ne gibi etkilerinin olduğunu belirlemek ve öngörülen tıbbi kullanılış yerinde etkinliğinin bulunduğunu kanıtlamak,
-İnsandaki farmakokinetik profilini ve ne gibi istenmeyen etkilerinin olduğunu belirlemek,
-Aynı kullanılış yerinde yerleşmiş olan ilaçlara göre etkinliğini ve yarar/zarar oranını kıyasla­maktadır. Bu sırada ilacın müstahzar şekline getirilmesi için gereken farmasötik incelemeler devam eder.
Klinik deneme dört dönemde sürdürülür:

Birinci dönem (faz I) denemeleri: Daha önce sadece deney hayvanlarında incelenmiş bir kimyasal maddenin in­sanda ilk kez kullanılması söz konusu olduğu için en kritik deneme dönemidir. İlaç çok ufak dozdan başlanarak, giderek artan dozda belirli bir yoldan verilir ve dayanılan (tolere edilen) maksimum doz veya dayanılamayan minimum doz saptanır.
Ayrıca, ilacın absorpsiyon (bu arada biyoyararlanımı), dağılım, meta­bolizma ve itrah kalıbını belirlemek için farmakokinetik incelemeler yapılır. Bu arada ilacın doza-bağımlı kinetik gösterip göstermediği araştırılır. Bu dö­nem incelemeleri genellikle sağlam deneklerde ve 10-15 kişi gibi ufak sayıda denekle yapılır.
İkinci dönemde (faz II), önceki dönemde belirlenen dozla ilgili verilere dayana­rak, kısıtlı sayıda hastada tedavi edici (terapötik) veya profilaktik doz belirleme çalışmaları  yapılır. Bu dönemde, etkinliği objektif bir biçimde değerlendir­mek için, plasebo ile karşılaştırma da yapılabilir.
Üçüncü dönemde (faz III), mümkün olduğu kadar fazla hastada terapötik etkin­liği belirlemek ve yerleşmiş ilaçlarla veya plasebo ile karşılaştırmak için dene­meler yapılır. Bir tıp merkezinde belirli bir hastalığı olan hasta sayısı genel­likle fazla olmadığı için, bu dönemde genellikle çok merkezli ça­lışılır.
İncelenen ilacın plasebo veya diğer ilaçlarla karşılaştırılmasının yansız şekilde yapılabilmesi için, hastalar inceleme gruplarına rastgellenmiş ("randomized") şekilde yerleştirilir. Karşılaştırmalarda çift-kör yöntem kullanılır. Böylece ilacı klinikte hasta üzerinde kullanan ve değerlendiren dok­tor ve hasta, alırdan maddenin incelenen ilaç mı, diğer ilaç mı veya plasebo mu olduğunu bilmez.
Gruplar üzerindeki denemeler, paralel şekilde veya bireyler arası değişkenliğin ölçülen verilere yansımasını en aza indirmek için çapraz-geçmeli ("crossover") şekilde yapılır. Son şekilde, incelenen ilacı alan grup, ye­terli bir ilaçsız süreden sonra diğer ilacı veya plaseboyu alır.
Üçüncü dönem denemelerinde denemeye giren gruplardaki toplam de­nek sayısının (diğer adıyla deneme boyutunun veya örnek büyüklüğünün) sap­tanması, istatistikçe anlamlı bir etkinlik farkını gösterebilme yönünden önem­lidir. Bu sayı, öngörülen yanılma düzeyi, beta yanılma (tip II yanılma yani yanlış negatif sonuç alma olasılığı) ve diğer bazı parametrelere dayanarak önceden belirlenir.
Dördüncü faz (faz IV), esas bakımından pazarlama sonrası izlemenin bir türü­dür. Bu dönemde ilaç genellikle, deneme amacı ile verilmez. Hasta tıbbi bakım gerektirdiği için hekimi tarafından rutin olarak verilir.
Sonuçlar etkinlik ve/veya yan tesirler bakımından değerlendirilir. Bu dönemde ilacın belirli bir riskinin boyutu (nisbi risk), ya rastgele kontrollü denemeler (kohort incelemeleri) ile prospektif olarak veya olgu-kontrol inceleme yöntemi ile retrospektif olarak incelenir. Farklı araştırıcı ekiplerinin yaptığı denemelerin bulguları meta-analiz yöntemi ile toplu halde toplam denek sayısı üzerinden değerlendirilir.